Популярные категории
Новые фирмы
   Ваша Аптека - Житомир, Житомирская, Город не указан.

  Теперь у Вас, как и у остальных жителей Усть-Каменогорска, появилась возможность приобрести лекарств

  (01-31-2012)

   36,6, Медлюкс - Житомир, Киевская область, Город не указан.

  Модуль "Рекламные места" позволит организовать показ рекламных материалов (баннеры, flash

  (01-27-2012)

   A.MENARINI INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE, S.r.L. - Житомир, Киевская область, .

  A.MENARINI INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE, S.r.L.

  (01-27-2012)

   48 ЦНИИ МИНОБОРОНЫ РОССИИ ФГУ - Житомир, Киевская область, .

  Федеральное Государственное Учреждение 48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства

  (01-27-2012)

   3M ESPE, AG - Житомир, Киевская область, Global.

  Компания образована в октябре 2000 г. в результате объединения \\\"3M Dental Products\\\"

  (01-27-2012)

ГЕРЦЕПТИН

HERCEPTIN

ГЕРЦЕПТИН: инструкция по применению и отзывы

<strong>ГЕРЦЕПТИН</strong>

Действующее вещество препарата ГЕРЦЕПТИН

trastuzumab

Производитель препарата ГЕРЦЕПТИН

F.Hoffmann-La Roche Ltd.

Код АТХ препарата ГЕРЦЕПТИН

L01XC03 (Trastuzumab)

Клинико-фармакологическая группа препарата ГЕРЦЕПТИН

22.004 (Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела)

Форма выпуска, состав и упаковка

Для препарата ГЕРЦЕПТИН существуют формы выпуска:

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от белого до светло-желтого цвета- восстановленный раствор - бесцветная или светло-желтого цвета жидкость, прозрачная или слегка опалесцирующая.

1 фл.
трастузумаб150 мг

Вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид, L-гистидин, α,α-трегалоза (дигидрат), полисорбат 20.

Флаконы бесцветного стекла однодозовые (1) - пачки картонные.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий от белого до светло-желтого цвета- восстановленный раствор - бесцветная или светло-желтого цвета жидкость, прозрачная или слегка опалесцирующая.

1 фл.
трастузумаб440 мг

Вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорид, L-гистидин, α,α-трегалоза (дигидрат), полисорбат 20.

Растворитель: бактериостатическая вода д/и (20 мл), содержащая 1.1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта.

Флаконы бесцветного стекла многодозовые (1) в комплекте с растворителем (фл. 1 шт.) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.

Прото-онкоген HER2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы у 25-30% больных и в ткани распространенного рака желудка у 6.8-42.6% больных. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что, в свою очередь, вызывает постоянную активацию рецептора HER2.

Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Клинические исследования по изучению эффективности препарата

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы. Монотерапия препаратом Герцептин® проводилась в клинических исследованиях у пациенток с метастатическим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2, не ответивших на одну или более схем химиотерапии.

Герцептин® также применялся в клинических исследованиях в комбинации с паклитакселом или препаратом антрациклинового ряда (доксорубицин или эпирубицин) + циклофосфамид (АС) в первой линии терапии метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2.

Пациентки, ранее получавшие адъювантную химиотерапию на основе антрациклинов, получали паклитаксел (175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии) с/без препарата Герцептин®. Пациентки получали Герцептин® до прогрессирования заболевания.

Монотерапия препаратом Герцептин®, проводимая в качестве терапии второй и третьей линии у женщин с HER2 положительным метастатическим раком молочной железы, давала частоту объективного ответа равную 15% и медиану выживаемости 13 месяцев.

Применение препарата Герцептин® в комбинации с паклитакселом в первой линии терапии у женщин с метастатическим раком молочной железы и гиперэкспрессией HER2 увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания на 3.9 месяца (с 3.0 до 6.9 месяцев), частоту опухолевого ответа и однолетнюю выживаемость по сравнению с применением одного паклитаксела.

Применение препарата Герцептин® в комбинации с доцетакселом в первой линии терапии HER2 положительного метастатического рака молочной железы также изучалось в рандомизированном контролируемом исследовании.

Применение препарата Герцептин® в комбинации с доцетакселом значительно увеличивает частоту ответа (61% по сравнению с 34%), медиану времени до прогрессирования заболевания на 5.6 месяцев и медиану выживаемости (с 22.7 до 31.2 месяцев) по сравнению с монотерапией доцетакселом.

Терапия препаратом Герцептин® в комбинации с анастрозолом. Изучалось применение препарата Герцептин® в комбинации с анастрозолом в терапии первой линии метастатического рака молочной железы у женщин с HER-2 гиперэкспрессией и положительными гормональными рецепторами (т.е. эстрогеновыми и/или прогестероновыми рецепторами). В группе женщин, получавших Герцептин® в комбинации с анастрозолом, выживаемость без прогрессирования увеличилась в 2 раза (с 2.4 месяцев (монотерапия анастрозолом) до 4.8 месяцев (комбинация анастрозола с препаратом Герцептин®)). При применении данной комбинации также отмечено улучшение следующих показателей: общий ответ (с 6.7% до 16.5%), частота клинического улучшения (с 27.9% до 42.7%), время до прогрессирования заболевания (с 2.4 месяцев до 4.8 месяцев). Время до достижения ответа и продолжительность ответа не различались в двух группах. Медиана общей выживаемости увеличилась на 4.6 месяца. Увеличение было статистически незначимо, но клинически значимо, т.к. более 50% пациентов, первоначально получавших один анастрозол, после прогрессирования заболевания были переведены на лечение препаратом Герцептин®. Показатель выживаемости не менее 2 лет отмечен у 52% женщин, получавших Герцептин® и анастрозол, и у 45% женщин, получавших только анастрозол.

Ранние стадии рака молочной железы. Применение препарата Герцептин® каждые 3 недели в течение 1 года в адъювантной терапии HER2 положительного рака молочной железы у пациенток после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии и лучевой терапии (если применимо) по сравнению с наблюдением изучалось в многоцентровом рандомизированном исследовании (HERA). Пациентки, которым был назначен Герцептин®, получали однократно исходную нагрузочную дозу 8 мг/кг, далее через 3 недели дозу 6 мг/кг, которая вводилась каждые 3 недели в течение одного года.

Результаты эффективности, полученные в исследовании HERA, суммированы в таблице 1.

Таблица 1. Однолетние результаты эффективности, полученные в исследовании HERA.

ПараметрБез терапии препаратом Герцептин®
n=1693
Герцептин®
1 год
n=1693
Значение рОтношение рисков
Выживаемость без признаков заболевания

<0.0001


0.54
- пациенты с явлением219 (12.9%)127 (7.5%)
- пациенты без явления1474 (87.1%)1566 (92.5%)
Безрецидивная выживаемость

<0.0001


0.51
- пациенты с явлением208 (12.3%)113 (6.7%)
- пациенты без явления1485 (87.7%)1580 (93.3%)
Выживаемость без отдаленных метастазов
- пациенты с явлением184 (10.9%)99 (5.8%)<0.00010.50
- пациенты без явления1508 (89.1%)1594 (94.6%)
Общая выживаемость (смерть)
- пациенты с явлением40 (2.4%)31 (1.8%)0.240.75
- пациенты без явления1653 (97.6%)1662 (98.2%)

Показатель выживаемости без признаков заболевания в группе препарата Герцептин® увеличился на 7.6% (с 78.2% до 85.8%).

Распространенный рак желудка

Результаты эффективности исследования ToGA суммированы в таблице 2. В исследовании участвовали пациенты, ранее не получавшие лечения по поводу HER2-положительной неоперабельной местно-распространенной или рецидивирующей и/или метастатической аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного перехода, не подлежащих радикальной терапии. Первичной конечной точкой была общая выживаемость, которая определялась как время со дня рандомизации до дня смерти по любой причине. На момент анализа 349 всех рандомизированных пациентов имели летальный исход: 182 пациента (62.8%) в контрольной группе и 167 пациентов (56.8%) в основной группе. Большинство летальных исходов было связано с основным заболеванием.

Общая выживаемость значительно улучшилась в группе Герцептин® + капецитабин/5-фторурацил (5-ФУ) и цисплатин по сравнению с группой капецитабин/5-ФУ и цисплатин (p=0.0046, логранговый тест). Медиана выживаемости составила 11.1 месяцев в группе капецитабин/5-ФУ и цисплатин и 13.8 месяцев в группе Герцептин® + капецитабин/5-ФУ и цисплатин, соответственно. Риск летального исхода снизился на 26% (отношение рисков [ОР] 0.74 (95% доверительный интервал (ДИ) 0.60-0.91)) в группе препарата Герцептин® по сравнению с группой капецитабин/5-ФУ.

Вторичный анализ в подгруппах показывает, что таргетное лечение опухолей с более высокими уровнями белка HER2 (IHC2+/FISH+ и IHC 3+/независимо от статуса FISH) приводит к более высокому эффекту лечения. Медиана общей выживаемости в группе с высокой экспрессией HER2 (IHC 2+/FISH+) составила 11.8 месяцев по сравнению с 16 месяцами (ОР 0.65 (95% ДИ 0.51-0.83)) в группе IHC 3+/независимо от статуса FISH, а медиана выживаемости без прогрессирования заболевания - 5.5 месяцев по сравнению с 7.6 месяцами (ОР 0.64 (95% ДИ 0.51-0.79)) соответственно.

Таблица 2. Обзор данных эффективности в исследовании BO18255.

ПараметрFP
n=290
FP+H
n=294
ОР
(95% ДИ)
Значение р
Общая выживаемость, медиана, мес11.113.80.74 (0.60-0.91)0.0046
Выживаемость без прогрессирования заболевания, медиана, мес5.56.70.71 (0.59-0.85)0.0002
Время до прогрессирования заболевания, медиана, мес5.67.10.70 (0.58-0.85)0.0003
Частота общего ответа, %34.547.31.70a(1.22-2.38)0.0017
Продолжительность ответа, медиана, мес4.86.90.54 (0.40-0.73)<0.0001

FP: Фторпиримидин/цисплатин

FP+H: Фторпиримидин/цисплатин + Герцептин®

aотношение шансов

ДИ – доверительный интервал.

Иммуногенность

Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток, при этом явления аллергии на Герцептин® у нее отсутствовали.

Фармакокинетика

Фармакокинетика трастузумаба изучалась у больных с метастатическим раком молочной железы и ранними стадиями рака молочной железы. В исследованиях I фазы при введении препарата в виде коротких в/в инфузий в дозе 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг и 500 мг 1 раз в неделю фармакокинетика носила дозозависимый характер.

С возрастанием дозы средний T1/2 увеличивается, а клиренс препарата уменьшается.

Рак молочной железы

Для оценки фармакокинетики трастузумаба на фоне равновесного состояния у пациенток с метатастическим раком молочной железы после введения нагрузочной дозы трастузумаба (4 мг/кг) с последующим еженедельным введением в дозе 2 мг/кг применялся популяционный фармакокинетический метод с использованием данных из исследований I фазы, II фазы и базовых исследований III фазы.

В ходе данного анализа типичный клиренс трастузумаба составил 0.225 л/сут, Vd – 2.95 л, T1/2 в терминальной фазе – 28.5 сут (95% доверительный интервал, диапазон 25.5-32.8 дней). Css трастузумаба в сыворотке достигалась к 20 неделе, AUC - 578 мг х сут/л, Cmin и Cmax составляли 66 мг/мл и 110 мг/мл соответственно. Такое же время требуется для выведения трастузумаба после отмены препарата.

При назначении препарата Герцептин® в адъювантном режиме у больных с ранними стадиями рака молочной железы по трехнедельной схеме (нагрузочная доза 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели) минимальная Css трастузумаба составила 63 мг/л к 13 циклу терапии и была сравнима с таковой у больных с метастатическим раком молочной железы.

Назначение комбинированной химиотерапии (антрациклин/циклофосфамид, паклитаксел или доцетаксел) не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Назначение анастрозола не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Распространенный рак желудка

Для оценки фармакокинетики трастузумаба на фоне равновесного состояния у пациентов с распространенным раком желудка после введения трастузумаба в нагрузочной дозе 8 мг/кг каждые 3 недели, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели применялся популяционный фармакокинетический метод с использованием данных исследования III фазы (BO18255).В данном анализе клиренс трастузумаба составлял 0.378 л/сут, Vd - 3.91 л, T1/2 в равновесном состоянии - 12.2 сут. Предполагаемый средний показатель AUC в равновесном состоянии (в течение периода 3 недель в равновесном состоянии) составлял 1030 мг х сут/л, медиана Cssmax - 128 мг/л, медиана Cssmin - 23 мг/л. Css достигаются к 49 дню (4 равновесных T1/2 ), т.е. приблизительно через 7 недель.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Специальные фармакокинетические исследования у пациентов старческого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.

Было показано, что возраст не влияет на распределение трастузумаба .

Дозировка

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения Герцептином является обязательным.

Герцептин® вводят только в/в капельно- вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Стандартный режим дозирования

Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций.

Еженедельное введение

Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций. В случае появления инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.

Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии. Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций.

В клинических исследованиях пациенты получали Герцептин® до прогрессирования заболевания.

Альтернативное введение - через 3 недели

Для применения препарата Герцептин® 440 мг при метастатическом раке молочной железы и при ранних стадиях рака молочной железы 1 раз в 3 недели препарат разводят стерильной водой для инъекций, а не входящим в комплект растворителем - бактериостатической водой для инъекций, содержащим 1.1% бензилового спирта.

Нагрузочная доза: 8 мг/кг, через 3 недели ввести препарат в дозе 6 мг/кг, далее - в поддерживающей дозе: 6 мг/кг каждые 3 недели в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.

Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 6 мг/кг (не ожидая следующего планового введения), и далее вводить его 1 раз в 3 недели в соответствии с установленным графиком.

Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба (8 мг/кг, в виде 90-минутной в/в капельной инфузии) и затем продолжить введение в режиме 6 мг/кг каждые 3 недели.

В клинических исследованиях пациенты с метастатическим раком молочной железы или распространенным раком желудка получали Герцептин® до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями рака молочной железы должны получать терапию препаратом Герцептин® в течение 1 года или до прогрессирования заболевания.

Коррекция дозы

В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин® не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Герцептин® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены, при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.

В клинических исследованиях у пациентов пожилого возраста дозу не снижали (имеются данные, свидетельствующие об отсутствии изменения распределения трастузумаба в зависимости от возраста).

Правила приготовления инфузионного раствора и введения препарата

Герцептин® несовместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.

Герцептин® нельзя смешивать вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор Герцептина совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена.

Подготовку препарата к введению следует проводить в асептических условиях.

Приготовление концентрата из препарата Герцептин® 150 мг

Герцептин® 150 мг предназначен только для однократного применения.

Содержимое одного флакона Герцептин® 150 мг разводят в 7.2 мл стерильной воды для инъекций. Для этого следует стерильным шприцем медленно ввести 7.2 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 150 мг препарата Герцептин®, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать! При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Избыточное пенообразование может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.

Условия хранения приготовленного концентрата: Герцептин® 150 мг во флаконе предназначен только для однократного использования. Данный концентрат физически и химически стабилен в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С после растворения стерильной водой для инъекций- не замораживать.

Разведение концентрата следует осуществлять непосредственно после его приготовления. В исключительных случаях концентрат может храниться не более 24 ч при температуре 2° до 8°С, если разведение концентрата происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший концентрат.

Приготовление концентрата из препарата Герцептин® 440 мг

Содержимое одного флакона 440 мг разводят в 20 мл поставляемой вместе с препаратом бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1.1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. Стерильным шприцем медленно вводят 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг Герцептина, направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения следует аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать! При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Избыточное пенообразование может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 минут. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным, или иметь бледно-желтый цвет.

В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий рН 6.0. Применения других растворителей следует избегать.

Условия хранения приготовленного концентрата: концентрат препарата Герцептин® 440 мг, приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре от 2° до 8°С. Данный концентрат содержит консервант и поэтому может быть использован многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток концентрата следует выбросить.

В случае использования в качестве растворителя стерильной воды, концентрат физически и химически стабилен только в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°С и должен быть выброшен по истечении этого времени. Не замораживать.

Приготовление раствора для инфузии

Объем раствора (мл), необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:

масса тела (кг) ×- доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)

Объем раствора (мл), необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг (для введения каждые 3 недели), определяется по следующей формуле:

масса тела (кг) ×- доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)/21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)

Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует предварительно проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий следует вводить тотчас после его приготовления.

В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузии может храниться не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С, если разведение концентрата и приготовление раствора для инфузии происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

Передозировка лекарственного средства

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не выявлено. Введение Герцептина в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось.

Лекарственное взаимодействие

Специальные исследования лекарственного взаимодействия Герцептина у человека не проводились. В клинических исследованиях никакого клинически значимого взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.

Циклофосфамид, доксорубицин, эпирубицин повышают риск развития кардиотоксического действия.

Фармацевтическое взаимодействие

Герцептин® несовместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.

Герцептин® нельзя смешивать вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор Герцептина совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена.

Беременность и лактация

В связи с ограниченным опытом применения препарата при беременности, Герцептин® противопоказан беременным.

Неизвестно выделяется ли трастузумаб с грудным молоком. Поскольку IgG человека (трастузумаб является молекулой подкласса IgG1) секретируются в грудное молоко, а возможное повреждающее действие на ребенка неизвестно, во время лечения препаратом Герцептин® и на протяжении 6 месяцев после последнего введения препарата следует избегать грудного вскармливания.

Бензиловый спирт, входящий в состав бактериостатической воды в качестве консерванта, оказывает токсическое действие на новорожденных и детей до 3 лет.

В экспериментальных исследованиях репродуктивности, проведенных на яванских макаках, получавших препарат в дозах, в 25 раз превышавших недельные поддерживающие дозы для человека (2 мг/кг), не выявлено тератогенного действия препарата или его отрицательного влияния на фертильность. Однако при оценке риска репродуктивной токсичности у человека следует иметь в виду важную роль рецептора HER2 в нормальном развитии плода у грызунов, а также гибель эмбрионов у мутантных мышей, не имеющих этого рецептора. На ранних (20-50 день беременности) и поздних (120-150 день беременности) сроках развития плода отмечалось проникновение трастузумаба через плацентарный барьер.

Исследование, проведенное на кормящих яванских макаках в дозах, в 25 раз превышающих еженедельную поддерживающую дозу у человека 2 мг/кг препарата Герцептин®, продемонстрировало, что трастузумаб выделяется с грудным молоком. Наличие трастузумаба в сыворотке детенышей обезьян не оказывало отрицательного влияния на их рост и развитие от момента рождения до месячного возраста.

Побочные действия препарата

Клинические исследования

Рак молочной железы

В двух ведущих исследованиях пациенты с метастатическим раком молочной железы получали Герцептин® в виде монотерапии или в комбинации с паклитакселом. Побочные реакции наблюдались примерно у 50% больных. Наиболее часто: симптомы инфузионных реакций, такие как озноб, лихорадка, обычно возникающие после первой инфузии препарата.

Следующие нежелательные реакции, связанные с препаратом Герцептин®, возникали у ≥10% пациентов в двух ведущих исследованиях:

Со стороны организма в целом: ≥10% - боли в животе, слабость, боли в грудной клетке, озноб, лихорадка, головные боли, боли- >1% и <10% - боли в спине, гриппоподобный синдром, инфекции, боли в области шеи, недомогание, реакции гиперчувствительности.

Со стороны пищеварительной системы: ≥10% - диарея, тошнота, рвота- >1% и <10% - анорексия, запор, диспепсия.

Со стороны костно-мышечной системы: ≥10% - артралгия, миалгия- >1% и <10% - оссалгия.

Дерматологические реакции: ≥10% - сыпь.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: >1% и <10% - вазодилатация, суправентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, сердцебиение-

Со стороны системы кроветворения: >1% и <10% - лейкопения.

Со стороны обмена веществ: >1% и <10% - периферические отеки, отеки.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: >1% и <10% - тревога, депрессия, головокружение, бессонница, парестезии, сонливость, мышечный гипертонус, периферическая невропатия.

Со стороны дыхательной системы: >1% и <10% - бронхиальная астма, усиление кашля, одышка, носовое кровотечение, нарушение функции легких, плевральный выпот, фарингит, ринит, синусит.

Со стороны мочевыделительной системы: >1% и <10% - инфекции мочевыводящих путей.

Дерматологические реакции: >1% и <10% - зуд, потливость, нарушение структуры ногтей, сухость кожи, алопеция, акне, макуло-папулезная сыпь.

В другом рандомизированном клиническом исследовании больные метастатическим раком молочной железы получали доцетаксел с или без препарата Герцептин®. В таблице 1 представлены частые негематологические побочные реакции.

Таблица 1. Частые негематологические побочные реакции, встречавшиеся у ≥10% пациентов, в соответствии с проводимой терапией.

Система организма/
Побочные реакции
Герцептин® + доцетаксел
n=92
(%)
Доцетаксел
n=94
(%)
Со стороны организма в целом и в месте введения
астения4541
периферические отеки4035
усталость2421
мукозит2322
пирексия2915
боли129
летаргия711
боли в грудной клетке115
гриппоподобный синдром122
озноб111
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
алопеция6754
нарушение структуры ногтей1721
сыпь2412
эритема2311
Со стороны системы пищеварения
тошнота4341
диарея4336
рвота2922
запор2723
стоматит2014
боли в животе1212
диспепсия145
Со стороны нервной системы
парестезии3221
головная боль2118
дисгевзия1412
гипестезии115
Со стороны костно-мышечной системы
миалгия2726
артралгия2720
боли в конечностях1616
боли в спине1014
оссалгия146
Со стороны дыхательной системы
кашель1316
одышка1415
боли в горле и гортани169
носовое кровотечение185
ринорея121
Инфекции и инвазии
назофарингит156
Со стороны органа зрения
повышенное слезоотделение2110
конъюнктивит127
Со стороны сердечно-сосудистой системы
лимфэдема116
Со стороны обмена веществ
анорексия2213
увеличение массы тела156
Со стороны психической сферы
бессонница114
Травмы, отравления и осложнения от проводимых процедур
токсическое поражение ногтевых пластин117

В рандомизированном открытом исследовании (TAnDEM) при сравнении терапии препаратом Герцептин® в комбинации с анастрозолом с монотерапией анастрозолом у больных метастатическим раком молочной железы новые побочные реакции не развивались, а увеличения частоты возникновения побочных реакций, уже зарегистрированных в других клинических исследованиях у пациентов с метастатическим раком молочной железы, не наблюдалось.

Ранние стадии рака молочной железы. В таблице 2 представлены побочные реакции, зарегистрированные в течение 1 года у ≥1% больных с ранними стадиями HER2-позитивного рака молочной железы, участвовавших в рандомизированном открытом исследовании HERA.

Таблица 2. Побочные реакции, зарегистрированные в течение 1 года у ≥1% больных, в соответствии с проводимой терапией.

Система организма/
Побочные реакции
Без терапии препаратом Герцептин®
n=1708
n (%)
Герцептин® в течение
1 года
n=1678
n (%)
Общее количество пациентов как минимум с одной побочной реакцией792 (46)1179 (70)
Общее число побочных реакций22515248
Со стороны костно-мышечной системы
артралгия*98 (6)137 (8)
боли в спине*59 (3)91 (5)
боли в конечностях45 (3)60 (4)
миалгия*17 (<1)63 (4)
оссалгия26 (2)49 (3)
боли в плечах29 (2)30 (2)
боли в грудной клетке24 (1)26 (2)
спазмы мышц*3 (<1)45 (3)
костно-мышечная боль11 (<1)17 (1)
Инфекции и инвазии
назофарингит*43 (3)135 (8)
грипп*9 (<1)69 (4)
инфекции верхних дыхательных путей*20 (1)46 (3)
инфекции мочевыводящих путей13 (<1)39 (2)
ринит6 (<1)36 (2)
синусит5 (<1)26 (2)
цистит11 (<1)19 (1)
фарингит9 (<1)20 (1)
бронхит9 (<1)18 (1)
Herpes zoster9 (<1)17 (1)
Со стороны организма в целом и в месте введения
усталость*44 (3)128 (8)
периферические отеки38 (2)79 (5)
пирексия*6 (<1)100 (6)
астения*30 (2)75 (4)
озноб*-85 (5)
боли в груди*22 (1)45 (3)
гриппоподобный синдром3 (<1)40 (2)
отеки7 (<1)18 (1)
дискомфорт в грудной клетке2 (<1)20 (1)
увеличение массы тела17(<1)29 (2)
Со стороны системы пищеварения
диарея*16 (<1)123 (7)
тошнота*19 (1)108 (6)
рвота*10 (<1)58 (3)
боли в животе16(<1)40 (2)
запор17(<1)33 (2)
боли в эпигастрии15(<1)29 (2)
диспепсия9 (<1)30(2)
гастрит11 (<1)20 (1)
стоматит1 (<1)26 (2)
Со стороны нервной системы
головная боль*49 (3)161 (10)
головокружение*29 (2)60 (4)
парестезии11 (<1)29 (2)
вертиго7 (<1)25 (1)
Со стороны сердечно-сосудистой системы
приливы84 (5)98 (6)
артериальная гипертензия*35 (2)64 (4)
лимфэдема40 (2)42 (3)
сердцебиение*12 (<1)48 (3)
застойная сердечная недостаточность5 (<1)30 (2)
тахикардия5 (<1)20 (1)
уменьшение фракции выброса*11(<1)58(3)
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
сыпь*10 (<1)70 (4)
зуд10 (<1)40 (2)
нарушение структуры ногтей*-43 (3)
онихорексис1 (<1)36 (2)
эритема7 (<1)24 (1)
Со стороны системы дыхания
кашель*34 (2)81 (5)
одышка26 (2)56 (3)
боли в горле и гортани8 (<1)32 (2)
одышка при физической нагрузке15 (<1)21 (1)
ринорея5 (<1)24 (1)
носовое кровотечение1 (<1)24 (1)
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы
боли в молочной железе19 (1)24 (1)
Со стороны психической сферы
бессонница31 (2)58 (3)
депрессия34 (2)51 (3)
тревога19 (1)39 (2)
Со стороны мочевыделительной системы
дизурия2 (<1)17 (1)

*Нежелательные явления наблюдались в группе препарата Герцептин® чаще (с разницей >2%), чем в группе сравнения (без терапии препаратом Герцептин®), поэтому могут быть связаны с терапией препаратом Герцептин®.

Распространенный рак желудка

В таблице 3 представлены побочные реакции, часто наблюдавшиеся в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании III фазы по изучению применения трастузумаба в комбинации с фторпиримидином и цисплатином по сравнению с применением только одной химиотерапии для первой линии терапии HER2-положительного распространенного рака желудка (исследование ToGA, BO18255E).

Таблица 3. Побочные реакции любой степени тяжести, возникавшие с частотой не менее 10%.

Система организма/Побочные реакцииФторпиримидин/Цисплатин
n=290
n (%)
Трастузумаб/Фторпиримидин/Цисплатин
n=294
n (%)
Со стороны системы пищеварения
тошнота184 (63)197 (67)
рвота134 (46)147 (50)
диарея80 (28)109 (37)
запор93 (32)75 (26)
стоматит43 (15)72 (24)
боли в животе42 (14)46 (16)
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
нейтропения165 (57)157 (53)
анемия61 (21)81 (28)
тромбоцитопения33 (11)47 (16)
Со стороны организма в целом и в месте введения
усталость82 (28)102 (35)
астения53 (18)55 (19)
пирексия36 (12)54 (18)
мукозит18 (6)37 (13)
Со стороны обмена веществ
анорексия133 (46)135 (46)
снижение веса40 (14)69 (23)
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки
синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии64 (22)75 (26)
алопеция27 (9)32 (11)
Со стороны мочевыделительной системы
почечная недостаточность39 (13)47 (16)
Со стороны дыхательной системы
икота28 (10)34 (12)
Со стороны нервной системы
головокружение28 (10)31 (11)
Инфекции и инвазии
назофарингит17 (6)37 (13)

Побочные реакции, относящиеся ко всем показаниям

Инфузионные реакции: в ходе первой инфузии часто - озноб и/или лихорадка- возможны - тошнота, рвота, боли, тремор, головные боли, кашель, головокружение, астения и гипертензия. Обычно эти реакции выражены слабо или в умеренной степени и при повторных инфузиях препарата Герцептин® возникают редко. Данные реакции можно купировать с помощью анальгетиков или жаропонижающих средств, таких как меперидин, парацетамол, антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин). Иногда инфузионные реакции проявляются одышкой, артериальной гипотензией, появлением хрипов в легких, бронхоспазмом, тахикардией, снижением насыщения гемоглобина кислородом и респираторным дистрессом- эти реакции могут быть тяжелыми и приводить к повышению риска летального исхода.

Аллергические реакции: в единичных случаях - анафилактоидные реакции.

Кардиотоксичность

Рак молочной железы

В ходе терапии препаратом Герцептин® возможно развитие симптомов сердечной недостаточности, таких как одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, трехчленный ритм (галоп), снижение фракции выброса.

В соответствии с критериями, определяющими дисфункцию миокарда, частота сердечной недостаточности при лечении препаратом Герцептин® в комбинации с паклитакселом в основных клинических исследованиях составила 9-12% по сравнению с монотерапией паклитакселом – 1-4%, монотерапией препаратом Герцептин®– 6-9%. Наибольшая частота развития сердечной дисфункции отмечалась у пациентов, получавших Герцептин® с антрациклином/циклофосфамидом (27-28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах среди пациентов, получавших только антрациклин/циклофосфамид (7-10%). В последующих исследованиях при проспективном наблюдении за состоянием сердечно-сосудистой системы в процессе лечения препаратом Герцептин® симптоматическая сердечная недостаточность отмечена у 2.2% пациентов, получавших терапию препаратом Герцептин® и доцетакселом, и не наблюдалась при монотерапии доцетакселом.

У пациентов, получавших Герцептин® в качестве адъювантной терапии в течение 1 года (исследование HERA), частота случаев хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) составила 0.6%.

Т.к. средний T1/2 составляет 28.5 сут (95% доверительный интервал (ДИ), диапазон 25.5-32.8 сут), трастузумаб может определяться в сыворотке после прекращения терапии в течение 20 недель (95% ДИ, диапазон 18-24 недель). Назначение антрациклина в этот период может увеличивать риск развития сердечной недостаточности, поэтому наряду с тщательным мониторингом сердечно-сосудистой системы необходимо оценивать предполагаемый риск/пользу от терапии.

Распространенный рак желудка

На этапе скрининга в исследовании ToGA медиана фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в группе фторпиримидин/цисплатин составила 64% (диапазон 48-90%), а в группе фторпиримидин/цисплатин + Герцептин®- 65% (диапазон 50-86%).

В большинстве случаев снижение ФВЛЖ в исследовании ToGA было бессимптомным, за исключением одного пациента, получавшего Герцептин®, у которого снижение ФВЛЖ сопровождалось признаками сердечной недостаточности.

Обобщенные результаты изменения ФВЛЖ по сравнению с показателями на этапе скрининга представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Снижение ФВЛЖ: наименьшее значение после этапа скринингаФторпиримидин/
Цисплатин
n=290
(% пациентов в каждой группе)
Трастузумаб/
Фторпиримидин/
Цисплатин
n=294
(% пациентов в каждой группе)
*Снижение ФВЛЖ на ≥10% до <50%1.1%4.6%
Абсолютное значение <50%1.1%5.9%
*Снижение ФВЛЖ на ≥10% до ≥50%11.8%16.5%

*Включены только те пациенты, у которых для оценки показателя использовались одинаковые методы исходно и на последующем визите (фторпиримидин + цисплатин, n=187, и Герцептин®+ фторпиримидин/цисплатин, n=237).

В целом не наблюдалось значительных различий в кардиотоксичности между основной и контрольной группами. В группе терапии фторпиримидин/цисплатин (n=290) и группе терапии трастузумаб/фторпиримидин/цисплатин (n=294) кардиологические побочные реакции любой степени тяжести возникали у 6% пациентов. Реакции ≥3 степени тяжести (NCI CTC AE v.3.0) возникали у 3% пациентов из группы пациентов, получавших фторпиримидин/цисплатин (у 9 пациентов возникло 9 реакций) и у 1% пациентов из группы, получавшей трастузумаб/фторпиримидин/цисплатин (у 4 пациентов возникло 5 реакций).

Гематологическая токсичность

Рак молочной железы

При монотерапии препаратом Герцептин® метастатического рака молочной железы проявления гематотоксичности наблюдаются редко. Лейкопения, тромбоцитопения и анемия 3 степени по классификации ВОЗ отмечаются менее чем у 1% больных. Признаков гематотоксичности 4 степени не отмечалось.

У больных, получавших Герцептин® в комбинации с паклитакселом, отмечалось увеличение частоты развития гематотоксичности по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом (34% и 21% соответственно).

Частота гематологической токсичности также возрастала в группе больных, получавших Герцептин® и доцетаксел, по сравнению с монотерпией доцетакселом (32% и 22%) 3 и 4 степени тяжести нейтропении, соответственно, по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC). Частота фебрильной нейтропении/нейтропенического сепсиса повышалась у пациентов, получавших Герцептин® в комбинации с доцетакселом (23% и 17% соответственно).

В исследовании HERA гематологическая токсичность 3 и 4 степени тяжести по критериям токсичности NCI-CTC отмечалась у 0.4% пациентов, получавших Герцептин®, по сравнению с 0.6% у пациентов, не получавших Герцептин®.

Распространенный рак желудка

Побочные реакции со стороны системы кроветворения и лимфатической системы ≥3 степени тяжести, возникавшие с частотой не менее 1% в каждой группе терапии, представлены в таблице 5.

Таблица 5.

ПоказательФторпиримидин/ Цисплатин
n=290
(% пациентов в каждой группе)
Трастузумаб/ Фторпиримидин/Цисплатин n=294
(% пациентов в каждой группе)
Нейтропения30%27%
Анемия10%12%
Фебрильная нейтропения3%5%
Тромбоцитопения3%5%

Общее число пациентов, у которых отмечены побочные реакции ≥3 степени токсичности NCI-CTC AE (v.3.0) со стороны системы кроветворения и лимфатической системы, составило 38% в группе фторпиримидин/цисплатин и 40% в группе Герцептин® + фторпиримидин/цисплатин.

В целом значительных различий в гематологической токсичности между основной группой и группой сравнения не наблюдалось.

Гепато- и нефротоксичность

Рак молочной железы

При монотерапии препаратом Герцептин® гепатотоксичность 3 или 4 степени по классификации ВОЗ отмечалась у 12% больных с метастатическим раком молочной железы. У 60% из них явления гепатотоксичности сопутствовали прогрессированию метастатического поражения печени. У больных, получавших Герцептин® и паклитаксел, гепатотоксичность 3 и 4 степени по классификации ВОЗ возникала реже, чем при монотерапии паклитакселом (7% и 15% соответственно). Нефротоксичность 3 и 4 степени не развивалась.

Распространенный рак желудка

В исследовании ToGA существенных различий в возникновении гепато- и нефротоксичности между двумя исследовавшимися группами терапии (Герцептин® и фторпиримидин+цисплатин- фторпиримидин+цисплатин) не наблюдалось.

Не отмечалось значительного увеличения явлений нефротоксичности ≥3 степени по классификации NCI-CTC AE (v.3.0) в группе Герцептин® и фторпиримидин+цисплатин, по сравнению с группой фторпиримидин+цисплатин (3% и 2%, соответственно).

Единственным побочным эффектом ≥3 степени токсичности по классификации NCI-CTC AE (v.3.0) со стороны системы печени и желчевыводящих путей была гипербилирубинемия. При этом не отмечалось значительного увеличения частоты возникновения данного явления в группе пациентов, получавших Герцептин® и фторпиримидин+цисплатин, по сравнению с группой пациентов, получавших фторпиримидин+цисплатин (1% и <1% соответственно).

Диарея

Рак молочной железы

При монотерапии препаратом Герцептин® диарея отмечалась у 27% больных с метастатическим раком молочной железы. Увеличение частоты диареи, главным образом, легкой и умеренной степени тяжести, отмечалось также у пациентов, получавших комбинацию препарата Герцептин® с паклитакселом, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом.

У пациентов с ранними стадиями рака молочной железы (исследование HERA) диарея встречалась с частотой 7%.

Распространенный рак желудка

В исследовании ToGA у 109 пациентов (37%) из группы, получавшей Герцептин® и фторпиримидин+цисплатин и у 80 пациентов (28%) из группы сравнения возникала диарея различной степени тяжести.

При использовании классификации NCI-CTC AE (v.3.0) диарея ≥3 степени тяжести зарегистрирована у 4% пациентов из группы фторпиримидин/цисплатин и у 9% из группы Герцептин® + фторпиримидин/цисплатин.

Инфекции

Частота инфекций, главным образом, легких инфекций верхних дыхательных путей, не имевших большого клинического значения, а также катетер-ассоциированных инфекций была больше при лечении препаратом Герцептин®.

Серьезные побочные реакции

По меньшей мере 1 случай, приведенных ниже серьезных побочных реакций, зарегистрирован, по крайней мере, у 1 пациента, получавшего монотерапию препаратом Герцептин® или Герцептин® в комбинации с химиотерапией в клинических исследованиях.

Со стороны организма в целом: реакции гиперчувствительности, анафилаксия и анафилактический шок, атаксия, сепсис, озноб и лихорадка, астения, лихорадка, тремор, головная боль, парез, боли в груди, усталость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, нарастание застойной сердечной недостаточности, снижение фракции выброса, гипотензия, выпот в перикарде, брадикардия, цереброваскулярные расстройства.

Со стороны пищеварительной системы: гепатотоксичность, диарея, тошнота и рвота.

Со стороны системы кроветворения: лейкемия, фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения.

Инфекции: флегмона, рожистое воспаление.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, респираторный дистресс, острый отек легких, дыхательная недостаточность.

Дерматологические реакции: сыпь.

Постмаркетинговые наблюдения



Мой блокнот (0)

Помощь
    Вы можете оформить заявку на выбранную продукцию или услугу. Для этого нажмите на ссылку «Оформить заявку».

    При оформлении заявки, указывайте все свои контактные данные.

    Вы можете перейти к просмотру всей продукции и услуг этой компании, выбрав ссылку «Продукция и услуги [Продажа] [Показать все]».



Особенные компании
   36,6, Медлюкс - Житомир, Киевская область, Город не указан.

  Модуль "Рекламные места" позволит организовать показ рекламных материалов (баннеры, flash

   Ваша Аптека - Житомир, Житомирская, Город не указан.

  Теперь у Вас, как и у остальных жителей Усть-Каменогорска, появилась возможность приобрести лекарств

Популярные фирмы
   Ваша Аптека - Житомир, Житомирская, Город не указан.

  Теперь у Вас, как и у остальных жителей Усть-Каменогорска, появилась возможность приобрести лекарств

  (9912 Просмотров с 01-31-2012)

   36,6, Медлюкс - Житомир, Киевская область, Город не указан.

  Модуль "Рекламные места" позволит организовать показ рекламных материалов (баннеры, flash

  (7957 Просмотров с 01-27-2012)

   A.MENARINI INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE, S.r.L. - Житомир, Киевская область, .

  A.MENARINI INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE, S.r.L.

  (6789 Просмотров с 01-27-2012)

   48 ЦНИИ МИНОБОРОНЫ РОССИИ ФГУ - Житомир, Киевская область, .

  Федеральное Государственное Учреждение 48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства

  (6719 Просмотров с 01-27-2012)

   3M ESPE, AG - Житомир, Киевская область, Global.

  Компания образована в октябре 2000 г. в результате объединения \\\"3M Dental Products\\\"

  (6476 Просмотров с 01-27-2012)